纳洛酮在危重病中的应用

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纳洛酮在危重病中的应用
　　在各种危重病发生发展过程中，内源性损伤因子有重要作用，其中包括一些受体与相应的递质如内源性阿片肽、乙配胆碱、单胺类及兴奋性氨基酸等，特别是内源性阿片肽的病量生理变化导致脑血流及组织代谢障碍或直接杀伤神经细胞，越来越受到人们的重视，因此阿片受体及内源性阿片肽的作用已成为研究热点之一。近期研究结果表明，卢页脑损伤、脑血管意外、昏迷、高热、休克、急性药物、酒精中毒等应激状态下，内源性阿片肽主要是B-内啡肽释放增加，参与了各种应激性疾病的病理生理过程，纳洛酮为阿片受体特异拮抗剂，能阻断和逆转内源性阿片肽的毒性作用，因此对上述应激性疾病有治疗效果。
1　危重病与β—内啡肽
　　内源性阿片肽主要是β—内啡肽(β—EP)，多分布于下丘脑、垂体、大脑皮层、脑干、肠肌及脑脊液，血液中β—EP主要由垂体释放，它在镇痛、内分泌活动、神经精神及呼吸循环系统起着重要调节作用。许多危重病在应激状态下β—EP大量释放，导致血压下降、呼吸抑制、意识抑制、意识昏迷、偏瘫，提示β—EP参与了危重病的病理生理过程。任成山、江基尧[1、2]对外伤、急性出血、感染中毒引起的重症休克，应用纳洛酮治疗后，呼吸好转、血压升高、血气改善、意识逐渐清醒，与此同时检测血浆β—EP，正常人为536．55±281．45ngL。重症患者为2010．3±1 090 ng/L，纳洛酮静注1小时β-EP下降为630．14±328．87ng/L，接近正常入水平。鱼桂芳[3]用纳洛酮4．00mg静注治疗急性脑梗死，30例中基本治愈8例，显效9例，总有效率达如90％，血浆B—EP由治疗前的94±84ug/L下降为24±18ng/LP<0．01)。其中2例重型昏迷患者给纳洛酮后48小时意识清醒，肢体功能恢复。丹参组的有效率低于纳洛酮组。作者认为纳洛酮通过抑制β—EP的释放，能增加脑缺血区血流量，抑制花生四烯酸的代谢，调节前列线素和血栓素平衡，改善微循环，减轻灌注后脑损伤和脑水肿。陈天铎等在心搏呼吸骤停、缺氧缺血性脑病、新生儿室息、重症中暑等危重中也观察到B—EP升高给钠治酮后明显下降的相关报道[4-7]。
2　纳洛酮治疗休克
　　许多学者认为纳洛酮可能是桔抗内源性阿片肽的作用，重建前列月泉和儿茶酚胺的循环机制，而逆转低血压休克。1981年PetersL8观察纳洛酮对13例败血症休克的升压作用，常规用药无效时，及时改用纳洛酮0．4~1．2mg静注，有8例在1、4分钟内血压平均升高4．0±0。2kPa，有2例血压再次下降时，第二次给纳洛酮，血压再次上升。3例用过皮质激素和皮质功能减退者，即使增大纳洛酮用量也没有升压作用。孟庆林[9]：用纳洛酮2mg／kg静注治疗免失血性休克，平均动脉压升高达14．0kPa，持续1．5小时、说明纳洛酮对低血溶量休克有效。王亚轩[10]观察21例休克病人(感染中毒性休克10例，失血性休克8例，心源性休克3例)在常规扩溶、纠酸、抗感染无效时，给予纳洛酮后1小时，收缩压升高至正常，好于对照组，强调早期应用纳洛酮，不但血压迅速改善，还能提高存活率。李氵市[11]抢救中毒性休克，并有高热、深昏迷患者(血压10．1／5．32kPa，心率110次／min在抗感染、多巴胺、间经胺、糖皮质激素及血管性药物等综合治疗24小时病情仍未见好转且有所加重，随加纳洛酮0．4mg静注，并将4mg加入5％GS 5加以静滴，30分钟后血压回升至13．／8kPa，意识开始恢复，继以4mg／d，给2天血压稳定、意识清楚，病情恢复痊愈出院。1例低分子右旋糖酐克，血压急剧下降为5．3／2．7kPa心率140次／min现呼吸困难和支气管痉挛，立即停止右旋糖酐改用生理盐水，增加多巴胺和氢化考的松，病情未见好转，立即增加纳洛酮0．4mg试验性治疗，血压回升至8．6／5．9kPa，但心率、支气管痉挛未见好转，第二次再给纳洛酮3mg加入250ml生理盐水静滴，20分钟后病人清醒，呼吸恢复正常[12]。有人对安眠药及酒精中毒性昏迷合并休克，呼衰病人给予纳洛酮0．8~1．2mg静注后，随以2．4mg/h加入5％CS250ml静滴，直至病人清醒，呼吸、血压正常为止，结果纳洛酮治疗总有效率为93．8％，对照组仅为45％，清醒时间：酒精中毒1~2小时，镇静安眠药中毒3~8小时，消醒时间均经对照组提前(p＜0.01)[13]。
3　心肺脑复苏
　　美国急救医学会、中华医学会急救医学分会都将纳洛酮列入心肺脑复苏方案中。也有人曾建议对心格骤停病人复苏时，至少使用2mg/kg静注，然后以每小时2mg/kg静脉滴注[14]。笔者认为，此种方案剂量太大，临床实施困难。文献报道纳格酮1．2—2．o mg,20分钟1次，直至成功。用于22例心肺复苏，结果3例于15分钟、8例30分钟、11例45分钟恢复心跳，复苏全部成功[15]。22例中，17例在1~2周病愈出院，5例因严重心律失常或多脏器功能衰竭在l—2周死亡。陈天铎[4]观察42例心搏、呼吸停止时间分别为4．1和3．0分钟，21例在常规复苏的基础上，给予纳洛酮2mg静注，间隔30分钟重复应用1次，自主呼吸恢复11例，心搏复跳16例，复苏成功9例，明显好于对照组(P＜0．05)，纳洛酮复苏成功者p—EP含量水平升高者，均接近正常水平，认为纳洛酮通过多个环节、多个器官逆转了p—EP导致的毒性作用，具有重要临床价值。对新生儿缺氧缺血性脑损伤，肺性脑病的昏迷病人，在常规治疗的基础上2mg+10％CS 250ml持续静脉滴注，清醒率和存活率均高于对照组[16]。
4 颅脑背髓损伤
　　靳伟民[17]在院前急救过程中，对71例颅脑损伤合并呼吸骤停的患者，纳洛酮0．8~8mg静注，有17例自主呼吸恢复，与只行气管插管及畅通气管的22例，仅有2例恢复自主呼吸相比，有显著差异(P＜0.05＝。于妍[18]将纳洛酮用于颅脑术后的呼吸维护，投入纳洛酮1小时后，能提高CC3评分，呼吸功能明显改善，频率增大，PaO2升高，PaCO2降低，加速脱机。证明纳洛酮在颅脑术后管理中具有催醒和解除呼吸抑制功能，可作为术后管理的必备药物。严重颅脑伤血浆和脑脊液p—EP含量升高，随着纳洛酮的应用。含量明显下降，病人意识和月支体、运动功能也有明显的改善。近年来的研究认为大剂量纳洛酮可增大脊髓损伤的血流量，减轻继发性病变，因而认为纳洛酮是继甲基强的松龙之后治疗脊髓损伤的第二备选药物，李明[19]在伤后6小时通过外周静注纳格酮，可改善伤者的神经功能，作用不如甲基强的松龙好，与文献报道基本一致〔20〕
　　5　作用机理的研究
　　对许多危重病除积极治疗致病损伤外，对低氧血症，低血压，电解质紊乱、自由基等诱发内环境失衡的继发损伤，也进行了深入的研究，为抢救危重病提供了理论依据，提高了临床治疗效果。
5．1　受体及相应的介质或递质如内源性阿片肪、乙酰胆碱、单胺类及兴奋性氨基酸等内源性损伤因子，纳洛酮对其有阻断或逆转内啡肋或强啡肪所致的神经毒性作用，减轻脑缺血和脑水肿，促进昏迷病入的意识恢复〔7〕。
5．2　纳洛酮能阻断 B—EP对呼吸中枢的抑制，促进自主呼吸恢复，提高PaO2，降低PaCO2，纠正低氧血症，逆转通气抑制，减少肺内分流、间质水份的积聚和呼吸生理无效腔，减轻肺水肿〔2I〕。
5．3　纳洛酮可提高损伤后血浆及海马中降钙素相关肪水平，降低内皮素及肿瘤坏死因子的含量，减少神经元坏死，这可能与纳洛酮阻继内源性阿片肪对中枢神经系统的抑制作用，改善缺血缺氧，拮抗酪质过氧化有关〔22〕。
5.4　纳洛酮可改善血流动力学指标、升高血压，增加脉压差和外周血管阻力，改善微循环，并能增加心输出量，加强心肌收缩力，是治疗休克的机理之一。
5.5　纳洛酮能抑制氧自由基、溶酶体酶的释放，保护溶酶体膜，仰制花生四烯酸代谢，减少中性粒细胞释放超氧自由基，降低其损伤〔23〕。
5．6　纳洛酮尚有抑制兴奋性氨基酸释放、减轻脑水肿损伤和提高CAMP、保护Na+—K+—ATP酶、抑制Ca+内流作用。
　　6　影响纳洛酮的作用因素
6.1　药物
　　由于纳洛酮的作用机理与垂体一肾上腺素，交感一肾上腺髓质及肾素——血管紧张素系统有产在，所以影响这些神经内分泌调节机制的药物也会影响纳洛酮的作用。皮质激素由于能抑制垂体内B—EP的释放，故能对纳洛酮的作用有所加强，儿茶酚胺类药物，如交感神经节阻滞剂胍乙啶，B—受体阻滞剂心得安由于阻滞或拮抗了交感肾上腺髓质的作用，故能减弱纳洛酮的作用。反之，肾上腺素、异丙肾上腺素则能协同纳洛酮的作用。疏甲丙脯酸(CaPtonl)由于减少了血管紧张素Ⅱ的形成，辅助了纳洛酮的作用。布洛芬由于干扰了PcS的合成，而协同纳洛酮的作用，异搏定由于阻滞了膜的钙通道而干扰了纳洛酮的作用。
6．2　剂量
　　80年代以来，国外文献报道：动物实验中纳洛酮的剂量要大于1mg/kg，临床用量要大于0，4Mg/kg，这是因为小剂量只能阻断u受体拮抗呼吸抑制，大剂量才能阻断k受体，促进意识相和体运动功能的恢复，同样抑制中性白细胞、氧自由基释放，拮抗酣质过氧化也与大剂量有关。因此与60、70年代的小剂量相比有更深的认识。
　90年代以来，国内外临床抢救危重病的纳洛酮用量趋向大剂量，由早期的0．4~1．2mg，发展到临床治疗各种休克先以0、8~2mg静注，尔后以2~8mg加5％GS250ml静滴，可根据病情调整滴速、急性颅脑伤每天0．4mg/kg，3天后减至每天0．2mg/kg,l周后每天0．]Mg／kg，笔者曾与一些神经外科医生征询可能接受的用量，多数认为前3天第1天给予8~12mg，第2、3天给予4~8mg，3天后持续4mg，分次静注或静滴是可能接受的剂量。脑梗死、脑出血首次剂量2mg静注、然后以2~4mg+ 5％CS250mg静滴，每日1次、急性药物、酒精中毒o.4～2mg静注，每1～2小时1次、直至清醒．上述剂量对危重病抢救成功率，减少致残和死亡率，均优于小剂量。
6．3　用药时机
一般认为对危重病人的抢救，尽早选用药物及综合治疗措施有助于抢救成功，特别是在院前急救过程中早期足量持续给予纳洛酮，成功率更高，有人用纳洛酮治疗9例休克病人，有8例在给药后10～30分钟血压升高至12／8kPa，呼吸脉搏意识逐渐恢复，说明早期用药的重要性。
7　 展望
8　 随着对阿片受体及其内源性阿片肽研究的发展，纳洛酮用于危重病的防治，为危重病的救治开辟了新的途径，动物实验和临床验证表明，纳洛酮通过阿片受体及神经体液免疫系统达到调节内分泌活动、改善血流动力学和微循环、保护脑细胞功能，促进呼吸功能恢复和意识清醒的作用，与此有关的作用机理也受到基础研究和防床工作者的重视，并取得了一些可信性的进展，为临床治疗提供了理论基础。纳洛酮作为中枢及周围阿片受体桔抗剂，是抢救危重病的有效药物之一，随着对内源性阿片肽及其中枢递质的研究，不断揭示危重病病理生理机制，必将推动纳洛酮在危重病救治中的应用