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急性中毒的血液净化治疗：方法与指征
陆一鸣
自1955年Schreiner首次报道用血液透析治疗一例中毒患者以来，许多种血液净化疗法先后被尝试用来清除急性中毒患者体内的毒物，如血液透析、血液滤过、血液透析滤过、血液灌流、血液置换和血浆置换。尽管这些治疗方法曾经在一些中毒患者身上得到应用并获得临床上病情的改善，然而由于缺乏临床毒理学特别是毒物动力学的资料，它们的疗效并没有得到科学的验证因而其适应证也非常有限。事实上，血液净化疗法用于急性中毒必须要达到三个目的：(1)在毒物动力学上有效，即能显著增加毒物的排出；(2)临床上有效，即能缩短中毒患者的病程和／或减轻病重程度；(3)相比于其它治疗方法如对症和解毒拮抗剂治疗，具有良好的效价比和较小的风险。
一、基本原理和方法
血液净化疗法的疗效与该技术的本身、毒物的物理化学特性和其动力学相关。毒物如要被血液净化方法清除掉，必须具备某些物理化学特点。血液透析基于扩散原理，通过一层半透膜，将小分子量和高水溶性的物质去除掉。只有分子量小于600 U和高度水溶性的毒物才有可能在血液透析中被大量地清除掉。血液滤过是基于滤过原理，通过一层半透膜和压力梯度，将血浆和溶于其中的分子量小于4 0000 U物质过滤掉。血液透析滤过则结合了两者的特点。血液灌流的工作原理是将血液流过一个充满吸附物质，通常是活性炭的罐或棒而把毒物吸附清除掉。当然，活性炭与毒物的亲和力必须大于毒物与血浆蛋白或血液细胞的结合力。血液置换和血浆置换则是将患者身上的血液或血浆全部或部分地置换掉。尽管许多毒物在理论上都具备被某一种血液净化方法清除的物理化学特性，实际上很少能完全符合其动力学特性而被大量有效地清除。任何血液净化技术都是将毒物从血液或血浆中去除，而这取决于毒物的血浆浓度，后者直接与其分布体积有关。只有分布体积小于1L/kg的毒物，即毒物在血液中的含量高于存在于机体的含量，才能通过血液净化技术被有效地清除。另外，除了血液和血浆置换外，只有血浆中游离的毒物才能被清除，因此毒物与血浆蛋白的结合力必须较弱，其结合的量至少小于60%。最后，血液净化技术去除毒物的能力当然应该显著大于毒物的自然或自发机体清除率，血液净化清除率必须等于或大于毒物的机体总清除率，或者毒物的血浆半衰期在血液净化后至少降低一半以上。有些是因为血液净化技术本身的因素而限制了其有效性，如滤过装置的血液流量的限速，活性炭棒的很快饱和，血液和血浆置换量的限制等等。其实，在血液净化过程中，血或血浆中的毒物浓度的变化取决于三个因素：(1)毒物的自发清除；(2)血液净化对其的清除；(3)毒物从机体的深部组织或细胞内向细胞外间隙或血液的移动。如果这个移动较慢，细胞外间隙或血液中的毒物则大量被透析、滤过和清除。有时可以观察到在血液净化过程中一开始毒物血浓度很快下降，然后在结束时又重新回升(反跳现象)，就是基于以上道理。尽管有时血液净化清除率较高，毒物的血浆半衰期降得也很快，毒物的总清除量相比于机体内的毒物总量还是很少。一般情况下，如果毒物的自然机体总清除率在100 ml/min以上，临床上再用血液净化技术就没有什么意义了。证明血液净化疗法在临床上有效，理想的情况是毒物排出的增加使其血浓度发生变化，使靶器官和组织细胞中毒物浓度减少，进而缩短病程使患者痊愈。然而事实上只有很少毒物符合这一状况，如锂盐(抗精神病药)、苯巴比妥、氨茶碱等。有些毒物即使通过血液净化技术使其排出增加，然而由于实施太晚，毒物已经侵入靶器官和组织细胞并引起损害，仍然不能扭转乾坤。如百草枯农药，尽管血液透析和血液灌流在毒物动力学上对其都有较好的指征，因为通常不能在中毒后一小时内得到实施，而毒物吸收快并与肺组织结合引起损伤，效果并不理想。但是，如果导致组织细胞损伤的是毒物的代谢产物，那么尽快地实施血液净化疗法以在形成致命的代谢产物之前就去除母体毒物，则有较大的临床价值。如甲醇和乙二醇的血液透析疗法。血液净化疗法相比于急性中毒对症治疗和解毒拮抗剂治疗，有其特别之处，如具有创伤性，需要动静脉通路和肝素化，要在重症监护病房中实施，而且费用昂贵。因此，除了毒物动力学因素外，这些技术的实施还要考虑患者的因素和病情。对那些有明确指征的毒物来说，临床症状是主要决定因素；而对那些引起器质性损害的毒物，则必须考虑中毒初期的毒物血浆浓度，如甲醇和乙二醇中毒的初期血浆浓度决定了患者的预后。与中毒后的并发症有关而与中毒本身不相关的临床症状不应该成为决定进行血液净化疗法的因素，如心跳骤停后昏迷、吸入性肺炎等。相反，由于中毒导致的生物内环境紊乱则可以较好地通过体外透析和血液置换得以纠正：如代谢性酸中毒，水和电解质紊乱，甲基血红蛋白血症，血管内溶血等。某些情况下，一种导致毒物自然清除障碍的疾病如肾功能不全也应是血液净化疗法的指征。总之，不管何种毒物或何种血液净化疗法，目前还没有一个严密的科学的对照研究能够证明毒物排出的增加改变患者的死亡率。然而，对一些毒物，临床上的病情改善和毒物动力学的数据已经表明特定的一种血液净化技术能够给急性中毒患者带来益处乃至福音。 二、血液净化治疗的适应证
1．血液透析在20世纪60至70年代，血液透析曾用于许多急性中毒的治疗，甚至高达150种毒物。虽然理论上众多毒物都可被透析，实际上很少完全符合毒物动力学标准并有确切的临床疗效。(1)有绝对血液透析指征的毒物包括：甲醇，乙二醇和锂盐。甲醇的量为32 U，分布体积0７L/kg，并不与血浆蛋白结合。甲醇的血液透析清除率为95～280 ml/min，而肾清除率只有1～３１ml/min。在血透中，血浆半衰期为2.2～3.8ｈ，而其自然半衰期或在乙醇治疗下的半衰期则要8～20ｈ。因此，血液透析可使其排出增加16～２２倍。有报道两例分别服用298g和345g甲醇的急性中毒患者经血液透析后分别排出了218ｇ和185ｇ甲醇。另外，血液透析还能纠正中毒引起的代谢性酸中毒并有效地清除其有毒代谢产物甲酸，甲酸的透析清除率为150ml/min。血液透析在以下情况时必须立即实施：①出现视力模糊或昏迷；②有代谢性酸中毒，pH＜7.25，CO2CP＜15mmol/L，阴离子间隙＞30mmol/L；③甲醇血浓度＞0.5g/L；④甲酸血浓度＞200mg/L。血液透析至少要持续8ｈ直至血中测不到甲醇或者代谢性酸中毒完全纠正。急性甲醇中毒的预后取决于甲醇和甲酸的尽快清除，血液透析必须在毒物引起不可逆的组织损伤之前进行。文献报道144例急性甲醇中毒经血液透析治疗，50%痊愈，25%留有后遗症，25%因治疗不及时而死亡。2)有相对血液透析指征的或者可能有效的毒物包括：乙酰水杨酸，其他酒精和醇，24双氯苯氧酸，普鲁卡因酰胺，硼酸和硼酸盐，溴化盐。3)无透析指征的或未被证明有效的毒物有：大部分金属如铝、汞、镉、砷、铊等，百草枯农药和心血管药物。
2．血液滤过，血液透析滤过近几十年来，血液滤过或血液透析滤过经常用于急性肾功能不全和多脏器功能障碍。相比于血液透析，它们能将分子量较高(40 000 U)的毒物清除掉并在血流动力学上使危重患者较易耐受。血液滤过被报道曾用于铁中毒(和去铁胺合用)、铅中毒(与EDTA合用)、地高辛、百草枯、万古霉素、抗组胺类药物、福尔马林等，然而没有一篇涉及毒理学或临床改善的依据。1991年Sulkova等比较血液透析和血液滤过伴随或不伴随去铁胺治疗铝中毒。没有去铁胺，两种方法都不能清除铝。用了去铁胺，铝的血液透析清除率为(28.4＋10.4)ml/min，血液滤过清除率为(46±10)ml/min，滤过结束前铝血浓度反高，表明铝主要在细胞外间隙被清除。Domoto等也报道在一例普鲁卡因酰胺中毒患者中，Ｎ-乙酰基普鲁卡因酰胺的血液滤过清除率为23.1ml/min，而血液透析滤过清除率为40.7 ml/min。血液滤过和透析滤过也曾用于锂中毒，作为血液透析的替代疗法，然而在滤过中，锂在滤过液和血浆中的浓度是一样的，因此，其清除率直接与滤过液的流量成正比，如在100 ml/h的滤过流量下，锂清除率为16.6 ml/min，即与锂的自发肾清除率相当。有学者建议在非急性锂中毒中，用血液滤过和连续透析滤过与血液透析交替使用，可避免血液透析后锂血浓度的反跳，当然，透析滤过排出同样量的锂所需的时间要比血液透析长3～4倍。事实上，血液滤过或透析滤过用于急性中毒的指征和有效性尚没有在临床毒理学上得到证实。
3．血液灌流自1964年Yatzidis首先用血液灌流治疗急性中毒以来，尽管不少毒物具有较高的吸附率和清除率，然而其毒物动力学资料和临床效果仍待证明并存在很大争议。可能有血液灌流指征的毒物：氨茶碱，苯巴比妥和氨甲酸盐。氨茶碱的分子量180Da，分布体积0.5L/kg，很容易被活性炭吸附。其血液灌流清除率为90～225ml/min，而血液透析清除率只有33～88ml/min，自发清除率则为37～73 ml/min。然而活性炭的定期(每6h)多次口服与血液灌流治疗急性氨茶碱中毒却同样有效。因此后者往往限于重度、临床上对症治疗无效和不能口服活性炭的氨茶碱中毒者。苯巴比妥分子量为232 U，分布体积0.8L/kg，蛋白结合力30%～50%。血液灌流可使苯巴比妥的血浆半衰期从48～140 h降低到10 h，血液灌流清除率10倍高于其自发总清除率。但是，由于对症治疗和口服活性炭的有效程度，实际上很少必须用血液灌流来治疗急性苯巴比妥中毒。氨甲酸盐作为一种抗癫痫药物，分子量为218 U，分布体积0.8L/kg，蛋白结合力30%。血液灌流清除率为130～１６０ml/min，高于血液透析清除率50～100 ml/min和自发清除率50 ml/min。血液灌流只用于重度氨甲酸盐中毒或者机体自发清除毒物的功能障碍如急性肾功能不全。
4．血液置换和血浆置换从毒物动力学角度，只有毒物的存在完全限制于细胞外或血液中的急性中毒才有血液置换和血浆置换疗法的适应证。然而实际上这些方法只能置换非常有限的毒物，从滤过角度几乎没有临床指征。仅仅血液置换有时可用于严重的血管内溶血和甲基血红蛋白血症。
思考题：
1．影响急性中毒血液净化疗效的因素有哪些?
2．急性中毒血液净化的方法与指征是什么?

急性中毒, 血液净化