EPO使用中的常见问题

DeclanLim

中国医学科学院垃圾协和医院李学旺

上世纪在CRF治疗中的里程碑性的事件为维持性血液透析、同种异体肾脏移植和EPO的临床应用。EPO的临床应用改善了CRF患者的贫血状况、提高了患者的生活质量、改善了患者的心血管疾病的患病率和死亡率、延长了患者的存活时间。然而，EPO使用中有许多问题尚未解决，诸如何时开始使用EPO，EPO的剂量、EPO治疗的最适靶目标值、铁剂的使用，EPO使用对肾功能的影响、EPO的低反应性与EPO抵抗等。

关于早期使用EPO问题

贫血是CRF的主要合并症，当CKD患者Cr>2mg/dl或GFR<60ml/min时就会发生贫血,随着GFR的继续下降,贫血的发生率和严重程度也会增加。贫血会导致左心室向心性肥厚以及左心室扩张、左心室舒张末期容量指数（LVEDD）的增加。文献报告Hb每下降1g/dl则会使LVEDD增加8ml/m2。贫血纠正后对已肥厚或扩张的左心室的治疗作用各家报告不一。一般认为早期治疗可部分使肥厚的左心室退缩，Radermacher等报告18例ESRD患者在纠正贫血后LVH退缩18%；同一中心的报告也证实11例有明确的LVH在纠正贫血后出现非依赖于血压控制的LVH逆转。而对于扩张的左心室治疗效果却不明显。因此EPO的使用应在贫血没有造成器质性器官损害之前就开始。遗憾的是这样的机会在临床上往往扑捉不到。美国的研究显示只有不到40%的CKD患者在进入ESRD之前使用了EPO，有60%的HD患者Hb低于11g//dl。而使用EPO之前Hb小于11.4g/dl时,45%的患者已出现了LVH。为此在出现LVH之前就使用EPO的目的很难达到。一般认为，当Hb<10-11g/dl就应使用EPO治疗。

EPO与肾功能恶化

许多学者研究了EPO使用后肾功能的改变。早期的动物实验研究认为EPO使用后肾功能变坏，但是此研究中实验动物的血压没有得到控制，为此，肾功能的恶化实际上是由于高血压所致。临床证据说明若能有效控制血压，EPO使用后不会加速GFR的下降，不会导致CRF的进展加速，反而早期使用可能能延缓肾功能衰竭的进程。Savica等研究16例血压正常的CRF透析前的患者，使用EPO50iu/kg，每周两次，观察12周，患者血压无变化，肾功能也无显著恶化。在0，3，6，12个月时Hb分别为7.80±0.5;8.19±0.9;8.87±0.77;10.29±0.69; SCr分别为3.51±2.50;3.59±1.77;3.39±1.53;3.56±1.80;开始与12个月时CCr分别为29.05±6.8ml/min 和28.53±6.81ml/min。Roth等的研究中83例透析前的CRF患者分为EPO治疗组和对照组，48周后治疗组Hct明显升高，而两组GFR的下降并无显著差异。Kuriyama的研究进一步证实CRF非透析患者，经控制血压及低蛋白饮食后无贫血或使用EPO纠正贫血后肾功能衰竭的进展较贫血者有所延缓。
EPO治疗靶目标的设定

EPO治疗贫血的靶目标值的设定应根据患者的年龄、性别、种族、残存肾功能状况、ESRD病期、血管通路的类型、患者营养状况以及合并症诸如糖尿病、肝病多囊肾及其他情况而设定。活动量很小的老年患者与活动量很大的年轻人对靶目标的要求显然不同。由于纠正贫血会显著提高患者的生活质量，延长寿命；缓解LVH、预防和治疗心衰，因此在患者病情允许情况下应尽量的高，要达到或接近正常水平。透析前的患者Hct,33%的ESRD患者LVH发生率高,死亡的危险系数是Hct>33%患者的2.9倍,而当透析患者的贫血部分纠正后(Hb由6.3±0.8增加到11.4±1.5g/dl),LVH部分缓解; 透析患者Hc/tHb上升至30-36%及10-12g/dl以上，则生活质量显著改善。但确定贫血治疗的靶目标时，要明确哪些患者会从Hb/Hct正常化中得到好处，也要明确，Hb/Hct达到一定数值后，单一Hb/Hct的升高并不一定会得到最大好处。目前多数学者认为贫血治疗的靶目标值Hct33-36%Hb11-12g/dl为安全和有效的数值。早期的关于使Hct、Hb正常化的研究中，对1233例有缺血性心脏病或充血性心力衰竭的患者进行了对照研究。其中618例患者使Hct达到42%，而另外615例对照者为30%，该实验中途停止，因低Hct者较正常Hct者有较低的死亡或心梗的可能性。最近关于使Hb/Hct正常化有益的报告逐渐增多。正常的Hb/Hct可使生活质量显著提高，表现为最大运动力、6分钟内行走米数增加、心排血量下降、认知功能改善、血氨基酸水平提高、睡眠功能改善、胰岛素抵抗改善、高脂血症以及生存率都有显著改善，无明显副作用发生。这组患者慢性心血管病的死亡率下降15-20%。一般认为年轻患者、体力活动较大的患者、透析前患者已经存在LVH而患者又无缺血性心脏病证据时会从Hb/Hct正常化中得到更大的利益。

EPO抵抗与PRCA

EPO低反应性是治疗中的另一个重要问题。导致疗效不好的主要原因依次为EPO剂量、缺铁、感染、非感染性炎症状态、慢性失血、高PTH/纤维性骨炎、铝中毒、血红蛋白病、多发行骨髓瘤、其他恶性疾病、营养不良、溶血、透析不充分、药物的副作用如细胞毒免疫抑制剂以及ACEI等。EPO抵抗则指在体内铁储备充足的情况下，静脉给予450iu/kg/w，或皮下给予300iu/kg/w的EPO4-6个月，不能达到Hb/Hct靶目标值，或在这个剂量下不能维持者，则称为EPO抵抗。上述造成EPO疗效不好的大部分原因可以导致EPO抵抗。

近来的研究已明确炎症状态是EPO治疗贫血疗效不好的原因之一。尿毒症患者经常处于慢性炎症状态，而血液透析本身由于膜的不相容性也可促进前炎症因子及细胞因子的产生。①炎症性因子活化网状内皮吞噬作用，促使红细胞（与免疫球蛋白或免疫复合物结合的）被吞噬；②炎症因子的存在可阻断正常情况下由导致贫血所诱发的EPO分泌增加的反应；③TNF-α、IL-2阻断早期红细胞爆破形成单位对EPO受体的敏感性；④炎症直接干预Fe＋＋利用；⑤阻断Fe++由网状内皮细胞向造血干细胞输送；⑥乳糖铁结合蛋白被活化巨噬细胞所摄取，使其不易表达乳糖铁受体；⑦炎症(IL-1、TNF-α)促使Fe++进入肝脏而不进入骨髓造血组织；⑧炎症干预胃肠道对Fe++的吸收（IL-6、INF-α干预胃肠道粘膜对Fe++的转运）。临床研究中已观察到长期持续性CRP大于等于50mg/l达3各月或以上者较CRP小于50mg/l达4各月以上者的差别，使用EPO的剂量前者显著大于后者，而Hb则后者显著高于前者。CRP浓度较高者有比较低的Hb，而有比较高的死亡率。对血液透析患者的研究也证实，血清IL-6的浓度与EPO的每周需要剂量成正相关。

某些药物与EPO的反应性相关，其中ACEI以及细胞毒性免疫抑制剂最为常见。肾脏病学者早已观察到，使用ACEI者会合并红细胞压积的下降。Cole等报告两株ACE1基因敲除和ACE2基因敲除的小鼠有正细胞性贫血，伴血清EPO浓度升高。51Cr标记的红细胞研究显示敲除基因的小鼠，有正常的血容量而红细胞数量下降。ACE基因敲除的小鼠，由于缺少组织ACE，即使肾功能正常也会发生贫血。这些小鼠血清中有乙烯-SDKP多肽（可能的干细胞抑制剂）的升高和血管紧张素II的下降。静脉输入血管紧张素II两周后，红细胞压积接近正常。Cole的研究证实血管紧张素II对红细胞生成素的促进作用。早期使用开博通与依那谱利的研究证明，对非肾功能衰竭者使用上述药物者测定了血中EPO的浓度。使用药物4周，EPO浓度显著下降。停药后4周EPO浓度恢复到用药前水平。再次使用4周，又有相同程度的下降。在临床实践中已观察到，若同时使用ACEI和EPO的患者，为维持相同的Hb水平，则EPO的用量要较不使用ACEI者需增加20%的剂量。

糖尿病患者的患者贫血发生要早于其他CKD患者；主要原因也是EPO产生的下降发生的特别早。其原因为肾间质细胞数目的减少、肾间质解剖和血管关系的失调、糖尿病患者产生的AGE，NF-kB对EPO的抑制、或许其肾素水平过低以及EPO从尿中的丢失。另外糖尿病患者由于高糖所导致的高渗透性以及Na-K ATP酶的下降和细胞流动性下降使红细胞的生存期缩短，也是糖尿病患者贫血较早发生、较为明显的原因。

纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）是一种红细胞生成异常而导致的进行性、突然发病的严重贫血。由于红细胞生成几乎完全停止，网织红细胞及其低下（<1000/mm3），Hb每周下降大于1g/dl，而白细胞和血小板正常。使用EPO后导致的纯红再障是EPO使用中的严重合并症。随着对其诱发机理的了解，目前发病率已经明显下降。由2002年上半年的2.7例/万人、2002年下半年的2.1例/万人，2003年上半年已经下降到0.5例/万人。EPO相关性PRCA发生于应用EPO至少数周后；其诊断首先要符合上述标准，此外患者往往有皮肤或全身过敏的反应；血清中往往存在抗EPO抗体，而骨髓穿刺检查细胞形态正常，有核红细胞小于5%，成熟明显受抑。其治疗首先应停用EPO，但是单纯停用EPO无效的，应合并使用肾上腺皮质激素和/或CTX、以及CsA。治愈后停用免疫抑制剂目前未见有复发者。