血液净化的药代动力学

DeclanLim

上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏内科 陈楠
血液净化技术应用于临床治疗急慢性肾功能衰竭已有近半个世纪，而在对危重患者如急性肾衰（ARF）的治疗中，连续性肾脏替代治疗（CRRT）较传统的间歇性血液透析具有更大的优势，其临床应用范围也逐渐扩大，从传统的肾脏替代向肾脏支持发展，参与多学科危急重症抢救。
无论CRF还是ARF患者，通常应用多种药物治疗，药物在这些患者的应用中须根据其残余肾功能调整，而同时，血液净化又改变了这些患者体内药物代谢情况，尤其在危重患者中，如未能及时考虑此因素，调整用药方案，后果可能不堪设想。
一）从以下三方面评估血液净化患者的药动学。
一、药物性质
1、肾脏在药物清除中所占比重：药物在机体中的总体清除率是机体各器官系统清除药物能力的总和,包括肝脏、肾脏、以及其他代谢途径。如果药物主要通过肾脏清除，则CRRT也通常可清除部分，当体外清除/总体清除≥25～30％，就需要药物剂量调整。
2、蛋白结合率：游离的药物具有生物活性并可以被滤过清除，血浆蛋白结合率高的药物则（如洋地黄毒甙、华法林等）很难被CRRT清除。蛋白结合率可被多种因素影响，理论数值可能与实际情况有一定差异。
3、分子量：小分子易以弥散方式通过透析膜孔，药物清除与分子大小成反比，大分子常以对流通过，除非其分子量超过膜孔大小，否则清除与超滤率相关。多数药物的分子量小于500Da，很少大于1500Da。高通量膜及延长透析时间可改善较大分子清除。
4、分布容积（Vd）：代表药物在体内组织分布的广泛程度。Vd高代表药物组织结合率高，清除率就低。重症患者Vd可和理论值有很大差异，而且存在个体间差异。药物Vd≤1L/kg易清除，≥2L/kg难以清除。高流量IHD可将较高Vd的药物迅速从血浆中清除，降低血药浓度，但是一次透析清除只是体内药物一小部分，在两次透析之间，血药浓度会迅速回升。CRRT持续缓慢地清除高Vd药物，此过程中药物可从组织到血浆进行重分布，其在血浆浓度的改变很小。
5、药物电荷：滤过膜常吸附阴离子，带负电荷，带正电荷的药物滤过减少，而带负电荷的药物滤过率增加。
6、药物筛选系数：指滤出液的药物浓度/血浆药物浓度，用于评价血浆中未结合的药物百分数，主要与蛋白结合率相关。筛选系数越接近1，表示药物可通过膜几乎完全滤出。
二、净化方式及透析器
1、血液净化原理包括三种方式：弥散，对流和吸附。弥散试最基本的透析方式，弥散对清除小分子溶质比较有效，而中大分子主要通过对流清除。CRRT中，超滤率决定了溶质清除率。和膜两边溶质的浓度无关，仅和膜孔径的大小有关。吸附能增加血浆中溶质清除，不同的滤器其吸附的能力不同。但吸附有一个饱和过程，它对药物清除的多少取决于更换滤器的频率。通常滤器使用18－24小时就没什么吸附作用了。
2、透析器的选择：包括膜的孔径、超滤系数、表面积是影响药物清除的几个主要因素之一。超滤系数高及孔径大的膜可通过对流方式清除更多分子量较大的药物。
3、血液及透析液流速：血流速度越快，药物越易接触透析膜进入透析液中，透析液流速越快，药物从透析液中移出越快，维持了弥散所需梯度。
三、患者自身情况
多种因素可改变血浆蛋白结合率，如PH，肝素治疗，高胆红素血症，游离脂肪酸浓度，低蛋白血症，尿毒症代谢产物等均可影响蛋白结合率。不同的疾病也会改变药物的Vd、筛选系数、超滤率等。
二）药物清除的计算及药物剂量评估
血液透析的药物清除有两个药动学模型：稳态模型及波动模型，可通过其来判断透析后是否需要调整给药方案，药物剂量的调整可通过改变给药剂量或改变用药间期来进行。另外，如果透析目的是清除体内过多的药物，透析时间必须在一个半衰期以上。
在后稀释法行血滤时，药物以对流清除为主。药物清除率＝超滤率×（1－蛋白结合率）；前稀释法行血滤时，药物清除率=超滤率×（1－蛋白结合率）×血流量/（血流量＋置换液量）；须补充药物的剂量＝差异浓度（需达到药物浓度－实测浓度）×Vd×体重，此法需实际测定药物浓度。实际临床工作中，建议在CRRT治疗时，对于如何调整药物剂量，尽量利用能够查询到的参考信息。如George RA等著“透析患者的药物剂量”（Dialysis and Transplantation Philadelphia. W.B.Sauders Company.2000.358~372）中有许多药物的正常药代动力学数据，并对CVVH提出剂量调整建议。在此建议中利用GFR作为参考依据，把CRRT看作是GFR10～50ml/min时肾脏对药物的清除，但对急性重症患者可能存在一定误差。表1为肾脏科常用药物的药代参数及行HD和CRRT时调整情况（参考自George RA等著Drug dosing in dialysis patients）。
表1 肾脏科常用药物的药代参数及行HD和CRRT时调整情况
药名半衰期
（h）蛋白结合率
(%)Vd
（L/Kg）肾功能
正常剂量HD后
追加量CRRT
剂量调整
青霉素V钾0.650~800.50.25q6h透后给药不用调整
阿莫西林115～250.260.25-0.5 q8h透后给药不用调整
头孢唑啉2800.13-0.220.5-1.5 q6h0.5-10.5-1.5 q12h
头孢克洛1250.24-0.350.25-0.5 tid0.25不用调整
头孢哌酮1.6-2.5900.14-0.201-2 q12h透后给药不用调整
头孢呋辛1.2330.13-0.180.75-1.5 q8h透后给药1.0 q12h
头孢他啶1.2170.28-0.41-2.0 q8h1.01-2.0 q24-48h
阿米卡星1.4-2.3<50.22-0.297.5mg/kg q12h2/3正常量30-70％q12-18h
妥布霉素2.5<50.22-0.331.7mg/kg q8h2/3正常量30-70％q12h
环丙沙星3-620-402.50.5-0.75 q12h0.25 q12h0.2q12h
左氧氟沙星4-824-381.1-1.50.5 q24h25-50%50%
亚胺培南113-210.17-0.30.5-1.0 q6h透后给药50%
万古霉素6-810-500.47-1.10.5 q6h0.5 q48-96h0.5 q24-48h
氯沙坦3300.450mg qd-q12h不清100％
贝那普利22950.1510mg qd不用50-75％
福辛普利12950.1510mg qd不用100％
阿替洛尔6.745-605-1050-100mg qd25-50mg50% q48h
药名半衰期
（h）蛋白结合率
(%)Vd
（L/Kg）肾功能
正常剂量HD后
追加量CRRT
卡维地洛5-8951-225-50mg q12-24h不用100％
硝苯地平4-5.5971.410-20mg q6-8h不用100％
氨氯地平35-5095215mg qd不用100％
非洛地平10-14999-1010mg qd 不用100％
地高辛36-4420-305-80.25-0.5mg qd不用25-75％ q36h
低分子肝素2.2-6.0不清0.06-0.1330-40mg bid不清100％
华法令34-35990.15负荷10-15mg维持2-10mg qd不用不用
硫唑嘌呤0.16-1200.55-0.81.5-2.5mg/kg q24h0.25mg/kg75%
环磷酰胺4-7.514-200.5-11-5mg/kg qd1/2剂量100％
长春新碱1-2.5755-111.4mg/平方米不清100％
泼尼松2.5-3.5802.25-60mg qd不用100％
泼尼松龙2.5-3.5802.25-60mg qd需要100％
甲泼尼松1.9-6.040-601.2-1.54-48mg qd不用100％
胰岛素2-450.15不定不用75％
阿卡波糖3-9150.3250-200mg tid不清避免
氟伐他丁0.5-1980.422-10mg qd不清100％
辛伐他丁2>95不清5-40mg qd不清100％