1500年前后，人们的注意力集中于梅毒和淋病的区别。大部分人似乎支持这样一个观点，认为它们是同一种疾病不同的临床表现，特别是因为梅毒的临床表现是如此变化无常。但是，在16世纪中期，法国医生Jean Fernel在他所写的《医学》（Medicina）一书中将淋病描写为和梅毒不同的一种新的疾病。两个世纪以后，英国医生Francis Balfour也认为梅毒和淋病是不同的。然而，随着John Hunter认为这两种疾病的原因是一样的，即淋病是这个疾病在有分泌的表层（黏膜）的表现，而梅毒是在无分泌的表层（皮肤）的表现以后，混淆便开始了。为了证明这一观点，John Hunter用一个他认为感染了淋病的病人的脓性分泌物使自己感染，但是却发生了梅毒。事实上，这个病人可能具有双重感染，但是无论如何，这个不幸的事例是关于科学方法的光辉而冒险的使用，但是却导致了错误的结果，它将关于这两种病的科学认识推后了数十年。在18世纪90年代，英国爱丁堡大学的Benjamin Bell不同意Hunter的观点，他出版了一些小册子，研究了将淋病和梅毒作为不同疾病的临床及流行病学的证据。他提出了许多简单的问题：为什么阴茎的皮肤接触的风险比尿道大得多，而淋病更普遍呢？为什么这两种疾病有地域分布的不同？为什么在同一人群中发生的时间不同？直到Philippe Ricord于19世纪中期的一系列临床观察和直接实验后，才证明了这两种疾病确实不同。Ricord认为在人类身上进行严重疾病的实验是不正当的，尽管他给17名囚犯接种了淋病的脓液，造成了很快愈合的偶发溃烂，但确实没有产生梅毒。1879年， 德国布雷斯劳大学的皮肤病学助教Albert Neisser发表了他自己初步的发现，通过描述那种现在以他的名字命名的生物，证实了Ricord的观点，这可能是关于人类病原微生物的第二次主要的描述。
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