2013年临床执业医师：研究发现非综合征型颅缝早闭关联区域

　　全球23家研究机构的遗传学家，儿科医生，外科医生和流行病学家组成的一个国际研究小组公布了一项最新研究成果——找到了最常见的非综合征型颅缝早闭（non-syndromic craniosynostosis）在人类基因组中的关联区域，这是一种颅骨骨板过早关闭的疾病。

　　“我们发现了与颅骨过早闭合最常见形式紧密联系在一起的两个遗传因素，”这项研究的首席研究员，国际颅缝早闭协会主席Simeon Boyadjiev说。

　　“这些发现未来某一天也许能用于产前筛查，以及疾病诊断，或者在早期进行疾病干预，”Boyadjiev说。

　　在胎儿和儿童早期发育阶段，头骨是由独立的骨板组成，这样有利于头部的发育。正常情况下，在孩子长到两岁左右之前，骨板之间的边界不会完全闭合，在接缝处交点会留下临时的“软点”，中国人称之为卤门。

　　如果骨板过早融合就被称为颅缝早闭craniosynostosis，也就是指儿童头部形态发育异常，这种疾病如果不及时治疗，就会由于脑部挤压引起并发症，如神经和视觉的问题，以及学习障碍。通常情况下，颅缝早闭需要大量的神经外科校正手术。

　　之前认为大约20%的颅缝早闭病例与一些不同的遗传综合征有关，但是绝大多数情况下（不涉及其他出生缺陷综合征），病人并没有任何已知的家族遗传史或病因。最常见的非综合征性颅缝早闭，比如矢状缝（sagittal suture，该项研究的主要研究对象），发病率约为1：5000新生儿。

　　对于这种疾病，一直以来都认为部分原因在于基因——男孩比女孩发病率高出三倍，而且同卵双生的双胞胎也比异卵双胞胎发病率高，但是目前并不清楚确切的原因。

　　为了确定其病因，研究人员首次进行了该种疾病的全基因组关联研究分析，对一组患有颅缝早闭的患者全基因组扫描，并与健康对照组进行比对，寻找颅缝早闭相关单核苷酸多态性（称为SNP或snips）。SNPs是指异常的DNA变化，人类基因组有大约三十亿个碱基，这些是构建DNA的基本组成部分。

　　这项研究首先分析了取自214名儿童和他们的父母的全血或口腔样品，这些父母并不患有该疾病，然后从中选取了一组130名成员，非西班牙裔白人儿童-父母研究组，这种方法减少了来自不同种族的个体所固有的遗传变异的影响。结果研究人员在基因组的两个区域内发现了非常强的SNPs关联，这个两个区域分别编码骨形态发生蛋白2（BMP2）和Bardet-Biedl综合征9蛋白（BBS9），这两种蛋白被证明在骨骼发育中发挥作用。

　　除此之外，这项研究还在另外172个儿童病例，548个对照组之间也进行了相同的分析。

　　“无论我们如何分析的数据，也无论是在家庭病例，轻微病例，或者混血儿中，这两个遗传因素都非常显着，”Boyadjiev说，“这强有力的证明了非综合征型矢状面颅缝早闭存在一个主要遗传病因，并且这项研究也指出了问题可能出在哪里”。

　　Boyadjiev还补充道，遗传差异并不能完全解释这种情况，可能还存在其他基因和环境因素。他用脊柱裂进行了说明：研究发现患有这种缺陷的婴幼儿，会出现一种遗传倾向性，但孕妇通过叶酸补充维生素可以防止这些情况发生。他计划扩大研究，找到确切的致病遗传变异，并在不同民族中研究其他类型的颅缝早闭，他还希望能找到血液遗传标记，以确定准妈妈们体内胎儿患有颅缝早闭的风险，未来这也许能用于妊娠期早期干预。

　　“找到这两个候选基因将有助于了解非综合征型矢状面颅缝早闭的发育详细细节，”美国NIH翻译基因组学分支主任Emily Harris表示。

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