2013年临床执业医师：染色质重塑有望改进癌症治疗策略

　　染色质的结构变化又称为染色质重塑（Chromatin remodeling），染色质重塑调节着基因转录、DNA修复、程序性细胞死亡等多种细胞基础过程。Stowers医学研究所的科学家们在前期研究的基础上深入解析了染色质重构的调控机制。

　　Stowers研究所的研究人员进行了一系列生化实验，揭示了染色质重塑酶ALC1（short for Amplified in Liver Cancer 1）独特的激活机制，ALC1也是一种潜在的癌基因。研究显示，在其他蛋白的作用下，ALC1的结构发生变化，从而激活其功能。这项研究不仅揭示了细胞染色质重塑调节的新成员，也为人们提供了癌症治疗的新靶标。

　　染色质重塑酶的主要任务之一就是让DNA暴露出来以便进行DNA修复或者基因转录。该研究的第一作者Aaron Gottschalk博士2009年在美国国家科学院院刊PNAS上发表文章，提出ALC1的重塑活性需要其他蛋白来启动。近日，他又在近期的Journal of Biological Chemistry杂志上解析了ALC1激活的详细机制。

　　ALC1蛋白具有SNF2蛋白域，它利用ATP水解所提供的能量推动核小体，核小体是染色质的基本重复单元。

　　与ALC1同一家族的蛋白都是通过形成多蛋白复合体来起作用，但ALC1却是个独行侠。研究人员指出，尽管ALC1独自执行功能，但它也需要其他蛋白的推动，例如应答多种DNA损伤的酶PARP1和NAD+.研究显示，只有在PARP1和NAD+都存在的情况下，ALC1才会激活，推动核小体调整染色质的结构。

　　研究人员发现ALC1能够结合PAR，ALC1也会与PARP1发生蛋白质相互作用。研究显示，PARP1和NAD+激活ALC1后并不会就此离开，PARP1、NAD+ 和ALC1能够形成稳定的复合体。

　　研究人员指出，PARP1和NAD+属于变构效应物，他们通过结合ALC1，使ALC1，从休眠状态转变为活跃形态。这有别于其他绝大多数染色质重塑蛋白的作用机制。此前有研究指出，PARP1具有重排核小体调整染色质的能力，而该机制可能就是PARP1发挥影响的途径之一。

　　有研究显示，在肝细胞肝癌和长肿瘤的小鼠中ALC1都存在过表达，由此ALC1被认为是一种潜在的癌基因。不过除了调整染色质结构的功能，人们对ALC1了解并不多。

　　PARP1在维持基因组稳定性中具有重要作用，它作为潜在的癌症治疗靶点受到了大量关注。但迄今为止，还未有通过III期临床试验的PARP抑制剂。这项研究深入解析了ALC1和PARP1的生化机制，将有助于人们改进或开发现有癌症治疗策略。目前，研究人员正在构建小鼠模型，以便展开体内实验进一步解析ALC1的活性。

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