2013年临床执业医师：国外乳腺癌疫苗的研究进展

　　乳腺癌在欧美国家及我国部分大城市已占女性恶性肿瘤的首位，目前常用的治疗方式包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗以及分子靶向治疗等。伴随着免疫科学的发展，免疫治疗成为乳腺癌治疗研究的新领域。

　　一、乳腺癌疫苗概述

　　免疫治疗分为被动免疫和主动免疫两种。被动免疫是指将对疾病有免疫力的供者的免疫应答产物或其人工制成物（抗体、免疫效应细胞、小分子免疫肽 等）应用于肿瘤患者，以发挥治疗疾病的作用，其典型例子是单克隆抗体赫赛汀治疗Her-2受体过表达乳腺癌的成功应用。由于被动免疫持续时间短，容易发生 变态反应，对于癌症的预防和治疗，主动免疫无疑具有更大的优势 .主动免疫是指给免疫应答健全的机体输入疫苗或免疫佐剂等抗原性制剂，激活或增强机体的免疫应答，使机体对抗原刺激产生特异性的、持久的免疫。乳腺癌的主 动免疫治疗主要通过疫苗的形式进行，随着免疫学和医学的不断发展，乳腺癌疫苗制备途径和应用策略更加多样化。制备途径根据抗原呈递方式的不同，大体分为四 类。而疫苗的应用策略，则由最初的应用于晚期乳腺癌患者，扩展到现在的辅助治疗和预防领域。本文就乳腺癌疫苗的现状与进展进行综述。

　　二、现有乳腺癌疫苗实现途径及实验进展

　　乳腺癌疫苗的实现需要具备两个条件：一是要有合适、高效的抗原呈递系统；二是要有足够特异和高效的抗原。抗原呈递目前主要通过树突状细胞、全肿瘤细胞、多肽相关抗原和病毒质粒等四种方式进行。

　　1.树突状细胞疫苗：树突状细胞是目前已知的最具潜力的抗原呈递细胞，它广泛存在于外周组织中，成熟的树突细胞能够将抗原分解为若干多肽片断， 并将多肽片段呈递给原始T细胞，产生CD4辅助T细胞和CD8T细胞介导的细胞免疫；同时树突状细胞还可以诱导体液免疫，激活NK细胞和NK.T细胞。树 突状细胞疫苗的构建首先需要从患者身体取得树突状细胞，在体外培养成熟并将其暴露于肿瘤抗原进行识别，而后将识别肿瘤抗原后的树突细胞注入患者体内，激活 免疫系统。目前在研树突状细胞疫苗有Her-2多位点自身免疫疫苗及P53疫苗，其I期临床试验均已经结束，已进入Ⅱ期临床试验阶段。Her-2多位点自 身免疫疫苗是使树突状细胞识别Her-2多肽E75和E90片段抗原后制成疫苗，对紫杉醇、赫赛汀治疗进展的Her-2过表达转移性乳腺癌进行疫苗、诺维 本、赫赛汀的综合治疗，与无疫苗组进行对比；另一个试验使树突状细胞识别P53野生型基因的多肽片段抗原后制成疫苗，对P53阳性、HLA-A2 、一线内分泌治疗进展的转移性乳腺癌，进行疫苗、依西美坦的综合治疗，与无疫苗组对比，杀伤含有突变P53基因的HLA-A2 的肿瘤细胞。需要指出的是，树突细胞在体外经过识别抗原后，应用于癌症患者的免疫原性已经被证实；但树突细胞疫苗对生产条件要求较高，且目前关于其治疗转 移性实体癌的实验效果不一。

　　2.多肽疫苗：多肽疫苗的构建相对简单，肿瘤相关抗原的多肽片段易于大量生产和纯化，它们通过与抗原呈递细胞（APC细胞）或T细胞结合来发挥 其免疫原性，诱导细胞免疫和体液免疫。人们通过增加氨基酸增大其分子量，或者免疫佐剂同时应用来提高其免疫原性。粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子（GM- CSF）可促进抗原呈递并增强疫苗诱导的T细胞效应，因此可以加强疫苗的疗效。目前的疫苗试验多集中在Her-2相关多肽疫苗方面 ，一项Ⅱ期研究以Her-2相关抗原多肽GP2和AE37作为疫苗，应用于经标准治疗后未复发的高危患者，对比疫苗、GM.CSF组和单独GM-CSF组 的疗效。另一项Ⅱ期研究为针对ⅢB／1IIC无转移或Ⅳ期仅有稳定骨转移的Her-2阳性患者的Her-2细胞内段抗原（intracelhlar domain，ICD）的多肽疫苗。Disis等证实在该研究的I期研究中，11例患者全部产生了针对接种多肽疫苗的T细胞反应，且其中7例产生了接种多 肽疫苗以外Her-2位点的T细胞反应。经过5年的观察，证实了免疫持续存在。同时Disis也证明了此疫苗与赫赛汀同时应用的安全性。

　　3.全肿瘤细胞疫苗：自身全肿瘤细胞疫苗3.全肿瘤细胞疫苗：自身全肿瘤细胞疫苗是最早的疫苗制备途径，它拥有肿瘤的全部抗原，理论上可以产生 多克隆的免疫反应，且对肿瘤患者个体具有针对性。全肿瘤细胞通过患者自体肿瘤细胞分离或者由已知同种异体细胞系来获得，自体全肿瘤细胞具有针对单个患者的 特异性，同种异体细胞则针对乳腺癌细胞的共表达部分 .目前有一项Ⅱ期临床试验是针对Her-2阳性的腋下淋巴结或晚期乳腺癌，使用赫赛汀、环磷酰胺、GM.CSF分泌型全细胞疫苗组合，与无疫苗组对比；另 一试验为Her-2阴性晚期乳癌，使用赫赛汀、环磷酰胺、GM.CSF分泌型全细胞疫苗组合，与无赫赛汀组对比。虽然全肿瘤细胞能够提供大量的肿瘤细胞表 面的特异性抗原，但大量自体肿瘤细胞的获取、对众多抗原中特定抗原的免疫原性无有效的评估方法是其不足。由于全细胞疫苗表面存在大量正常细胞抗原，可能导 致免疫耐受，并使肿瘤特异抗原的识别效率降低，需要使用免疫佐剂。

　　4.病毒载体疫苗：通过病毒的基因转导功能和免疫原性，可以制备病毒载体型疫苗。带有特定抗原基因片段的病毒载体疫苗进入人体后，可以感染抗原 呈递细胞（APC细胞）并使其表达病毒载体疫苗中抗原基因编码的肿瘤相关抗原肽段，从而激活CD4辅助T细胞和CD8T细胞，诱导特异的细胞和体液免疫反 应。病毒载体疫苗的使用依赖于基因重组技术的大量应用。

　　三、乳腺癌疫苗的应用领域及策略变化

　　基于主动免疫理论的疫苗治疗首先应用于转移性乳腺癌患者，但仍需要三期临床试验来证明其临床显著有效性。有学者指出疫苗治疗的研发重复了抗癌药 物研发的老路，即先对晚期转移患者进行试验，再向早期患者推广。实际上，由于晚期转移患者肿瘤转移广泛及肿瘤负荷增大，以及既往多种化疗药物的应用，均可 能导致肿瘤微环境的改变，免疫功能紊乱，以及肿瘤细胞免疫性抑制因子增加，最后导致疗效不佳。由于转移性乳腺癌的这些特点的影响，目前部分疫苗应用于开始 转移到肿瘤微环境改变较小和免疫抑制影响较小的“肿瘤最初状态”人群，即对病灶小、复发风险高的辅助治疗人群进行免疫，发挥疫苗的预防功能而防止肿瘤的复发。

　　四、问题与展望

　　医学和免疫学的快速进展，为肿瘤治疗提供了新的视角和途径。免疫治疗中的一些问题，如高效肿瘤抗原的寻找和筛选，弱免疫原性抗原的疗效提升，免疫佐剂和调节剂的使用，化疗、内分泌治疗等多种药物治疗手段综合运用等，均有待进一步探索。

　　2010年FDA批准了sipuleucel-T疫苗用于治疗无症状或微症状的转移性激素耐药性前列腺癌，这是目前惟一上市的真正意义的肿瘤疫 苗，同时转移性恶性黑色素瘤、滤泡型淋巴瘤疫苗的三期临床试验也取得了显著疗效。尽早地开发出廉价、安全、高效、实用的乳腺癌疫苗，造福广大乳腺癌患者， 是科研工作者的责任和努力方向。

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