消化性溃疡病

消化性溃疡病
一、概念
消化性溃疡病（peptic ulcer disease）主要是指发生在胃和十二指肠球部的与胃液的消化作用有关的慢性溃疡，胃酸/胃蛋白酶的消化作用是溃疡形成的基本因素，故名。溃疡是指粘膜缺损超过粘膜肌层者而言，故不同于糜烂。
胃壁的分层：从内到外依次是粘膜层、粘膜下层、肌层、浆膜层。

（一）粘　膜
胃收缩时腔面可见许多纵行皱襞，充盈时皱襞几乎消失。粘膜表面有许多浅沟，将粘膜分成许多直径2～6mm的胃小区（gastric area）。粘膜表面还遍布约350万个不规则的小孔，称胃小凹（gastric pit）。每个胃小凹底部与3～5条胃腺通连。
1.上皮 为单层柱状，除极少量内分泌细胞外主要由表面粘液细胞（surface mucous cell）组成，椭圆形核位于细胞基部，顶部胞质内充满粘原颗粒，在HE染色切片上着色浅淡以至透明。此细胞分泌的粘液覆盖上皮，有重要保护作用（见后述）。表面粘液细胞不断脱落，由胃小凹底部的细胞增殖补充，约3天更新一次。
2.固有层 内有紧密排列的大量胃腺。根据其所在部位与结构的不同，分为胃底腺、贲门腺和幽门腺。胃腺之间及胃凹之间有少量结缔组织，其纤维成分以网状纤维为主，细胞成分中除成纤维细胞外，还有较多淋巴细胞及一些浆细胞、肥大细胞与嗜酸性粒细胞等。此外，尚有丰富的毛细血管以及由粘膜肌伸入的分散的平滑肌纤维。
总结：主要为腺体所占据，根据不同的部位，腺体有三种：贲门腺。胃底腺。幽门腺。是主要分泌胃液的腺体。
（1）胃底腺（fundic gland）：分布于胃底和胃体部，胃底腺由主细胞、壁细胞、颈粘液细胞及内分泌细胞组成。
组成胃底腺有四种细胞：
主细胞又称胃酶细胞（主要分泌胃蛋白酶元，经盐酸的作用激活成胃蛋白酶而参加蛋白质的消化。）
壁细胞又称盐酸细胞（主要分泌盐酸和内因子，盐酸能激活胃蛋白酶元，并能使其蛋白变性，易于消化和吸收。）
粘液细胞（主要分泌碱性粘液，起中和胃酸和保护胃粘膜的作用。）
胃内分泌细胞，这些细胞分泌素进入血液循环，通过血液再影响有关的细胞和器官。在胃内有6～7种内分泌细胞。贲门腺主要分泌粘液，幽门腺与制造胃泌素有关，它可通过血液刺激胃底腺分泌。
（2）贲门腺（cardiac gland）：分布于近贲门处宽5～30mm的狭窄区域，为分支管状的粘液腺，可有少量壁细胞。
（3）幽门腺（phloric gland）：分布于幽门部宽4～5cm的区域，此区胃小凹甚深。幽门腺为分支较多而弯曲的管状粘液腺，内有较多内分泌细胞。
3.粘膜肌层 由内环行与外纵行两层平滑肌组成。内环肌的部分细胞伸入固有层腺体之间，其收缩有助于腺分泌物的排出。
胃粘膜的自我保护机制：胃液含高浓度盐酸，PH值为2，腐蚀力极强，胃蛋白酶能分解蛋白质，而胃粘膜却不受破坏，这主要是由于胃粘膜表面存在粘液－碳酸氢盐屏障（mucous-HCO3－ barrier）。胃上皮表面覆盖的粘液层厚0.25～0.5mm ,主要由不可溶性粘液凝胶（mucingel）构成，并含大量HCO3－，后者部分由表面粘液细胞产生，部分来自壁细胞。凝胶层将上皮与胃蛋白酶相隔离，并减缓H＋向粘膜方向的弥散；HCO－3可中和H＋，形成H2CO3，后者被胃上皮细胞的碳酸酐酶迅速分解为H2O和CO2。此外，胃上皮细胞的快速更新也使胃能及时修复损伤。
（二）粘膜下层
为疏松结缔组织，内含较粗的血管、淋巴管和神经，尚可见成群的脂肪细胞。
（三）肌层
较厚，一般由内斜行、中环行及外纵行三层平滑肌构成。环形肌在贲门和幽门部增厚，分别形成贲门括约肌和幽门括约肌。
（四）外膜
为浆膜。
胃溃疡（gastric ulcer，GU）和十二指肠溃疡（duodenal ulcer，DU）应是独立的疾病，但其流行病学，发病机制和临床表现有不少共性，因此归在一起论述。
消化性溃疡病是人类的常见病，世界性分布，估计约有l0%人口一生中患过此病。临床上DU较GU为多见。DU好发于青壮年，GU的发病年龄较迟，平均晚l0年。
二、病因和发病机制
目前认为可能不只涉及一种因素，而是多种因素，包括环境因素、遗传因素和其他因素或这些因素的结合。
消化性溃疡的发生过程十分复杂，概括地说它是对胃、十二指肠粘膜有害作用的侵袭因素与粘膜自身防御修复因素之间失平衡的结果。
所谓损伤粘膜的侵袭因素，主要是胃酸/胃蛋白酶的消化作用，特别是盐酸，因为胃蛋白酶的活性与酸度有关，只在pH3以下时才具活性。其他如胆盐、胰酶、药物（NSAID）、乙醇、微生物等也属攻击因素。
粘膜防御一修复因素包括粘膜屏障、粘液-HC03-屏障、前列腺素的细胞保护、细胞更新、表皮生长因子（EGF）、生长抑素作用和粘膜血流量等，对胃、十二指肠粘膜具有保护作用。侵袭因素与防御一修复因素两者失平衡的原因，各患者不尽相同，GU和Du之间也不相同。
（一）幽门螺杆菌感染 近些年来大量研究充分证明，幽门螺杆菌（Hp）感染是消化性溃疡的主要病因。
1.消化性溃疡患者中Hp感染率高，Du为90%～l00%，GU为80%一90%。同样Hp感染者中发生消化性溃疡的危险性亦显著增加。
2.根除Hp可促进溃疡愈合、减少并发症的发生和明显降低溃疡复发率。
3.Hp感染改变了粘膜侵袭因素与防御因素之间的平衡。Hp凭借其毒力因子的作用，在胃型粘膜（胃和有胃化生的十二指肠）定植，诱发局部炎症和免疫反应，损害局部粘膜的防御一修复机制；另一方面，Hp感染可增加促胃液素和胃酸的分泌，增强了侵袭因素。这两方面的协同作用造成了胃十二指肠粘膜损害和溃疡形成。
真题36.关于消化性溃疡的治疗，正确的说法是
A.需长期应用粘膜保护剂以降低溃疡复发率
B.为降低复发率，需长期服用质子泵抑制剂
C.只要内镜证实溃疡已经愈合，溃疡就不会复发
D.根除幽门螺杆菌可以降低溃疡复发率
E.有消化道出血的溃疡患者必须长期维持治疗
答案：D
（二）胃酸和胃蛋白酶 消化性溃疡的最终形成是由于胃酸一胃蛋白酶自身消化所致。
因为胃蛋白酶能够降解蛋白质分子，所以对粘膜有侵袭作用。而胃蛋白酶的生物活性取决于胃液pH，这是因为不但胃蛋白酶原激活需要盐酸，而且胃蛋白酶的活性是pH依赖的，当胃液pH升高到4以上时，胃蛋白酶就失去活性。因此胃酸的存在是溃疡发生的决定因素。
引起胃酸分泌增多的因素有：
①壁细胞数增多：壁细胞有三种受体，即乙酰胆碱受体、组胺和H2受体和促胃液素（胃泌素）受体，这些受体与相应的刺激物结合后会引起胃酸分泌。这三种泌酸作用是相互联系、相互协调的，以组胺和H2受体的途径起主导地位。胃酸的分泌量与壁细胞总数（parietal cell mass，PCM）相平行。Du时有壁细胞总量增多，可达正常人之1.5-2倍。这种增多，可能是一种遗传素质，也可能由于壁细胞长期遭受刺激（迷走神经有持续张力亢进或G细胞增殖，分泌过多的促胃液素）后的继发现象；
②分泌酸的驱动性增加：如迷走神经张力增高，各种原因刺激G细胞分泌促胃液素增加等均属于此；
③壁细胞对泌酸刺激物敏感性增加：十二指肠溃疡患者经包括食物在内的不同物质刺激后，胃酸分泌反应往往大于正常人。有报告显示Du患者的壁细胞对外源性五肽促胃液素的敏感性比正常人高3倍左右，其对内源性五肽促胃液素的刺激也比正常人敏感，DU患者壁细胞对促胃液素敏感的原因可能与患者壁细胞的促胃液素受体的亲和力增大或患者体内对促胃液素刺激胃酸分泌有抑制作用的物质（如生长抑素）减少有关；
④对酸分泌的抑制减弱：胃酸反馈性抑制机制的失灵。正常人胃窦酸度升高至pH 2.5以下时，G细胞就不能分泌促胃液素，但在部分Du患者，失去这种反馈性抑制。
（三）药物 一些药物对胃十二指肠粘膜具有损伤作用，其中以非甾体抗炎药（NSAID）最为显著。长期摄入NSAID可诱发消化溃疡、妨碍溃疡愈合、增加溃疡复发率和出血、穿孔等并发症的发生率。由于摄入NSAID后接触胃粘膜的时间较十二指肠长，因而与GU的关系更为密切。长期服用NSAID者中，约50%的患者内镜观察有胃十二指肠粘膜糜烂和（或）出血点，5%～30%的患者有消化性溃疡。溃疡发生的危险性除与服用NSAID的种类、剂量大小和疗程长短有关外，还可能与患者年龄、Hp感染、吸烟、同时服用糖皮质激素等因素有关。NSAID损伤胃十二指肠粘膜的原因除药物直接作用外，主要通过抑制前列腺素合成，削弱后者对胃十二指肠粘膜的保护作用。
（四）遗传因素 随着Hp在消化性溃疡中重要作用的深入研究，对以往认为是消化性溃疡“遗传标志”或遗传因素的一些依据有了新的认识，如消化性溃疡家族群集现象可能主要是由于Hp感染在家族内的传播所致，而非遗传因素。曾被认为与遗传有关的消化性溃疡亚临床标志，即高胃蛋白酶原血症I和家族性高促胃液素血症，在根除Hp后大多可恢复正常，提示是Hp感染而不是遗传起主要作用。0型血者发生DU的危险性较其他血型者高，经研究证实可能与0型血者细胞表面粘附受体高表达，从而HP易于在其胃型上皮特异型定植有关，而非“遗传标志”。但遗传因素的作用不能就此否定。孪生儿观察表明。单卵双胎同胞发生溃疡的一致性都高于双卵双胎；在一些罕见的遗传综合征中，如多内分泌腺瘤病I型、系统性肥大细胞增多症等，消化性溃疡为其临床表现的一部分。
（五）胃十二指肠运动异常 部分DU患者的胃排空比正常人快，胃液体排空加快使十二指肠球部的酸负荷量增大，粘膜易遭损伤。部分GU患者存在胃排空延缓和十二指肠一胃反流。前者使胃窦部张力增高，刺激胃窦粘膜中的G细胞分泌促胃液素，进而增加胃酸分泌；后者主要是反流液中的胆汁、胰液和溶血磷脂酰胆碱（卵磷脂）对胃粘膜有损伤作用。
（六）应激和心理因素 临床观察表明长期精神紧张、焦虑或情绪波动的人易患消化性溃疡；DU愈合后在遭受精神应激时，溃疡容易复发或发生并发症；战争期间，本病发生率升高。提示心理因素对消化性溃疡特别是Du的发生有明显影响。应激和心理因素可通过迷走神经机制影响胃十二指肠分泌、运动和粘膜血流的调控。
真题。关于应激性溃疡不正确的是
A.多发生于胃，也可累及食管
B.不会穿透胃壁全层
C.最明显的症状是呕血、柏油样便
D.可发生大出血
E.可发生于十二指肠
答案：B
（七）吸烟 流行病学和临床观察均见吸烟和消化性溃疡有密切关系。长期吸烟者的本病发生率要比不吸烟者为高。吸烟似与GU关系更为密切。吸烟者的溃疡常较大而愈合慢，即使在有效药物治疗之下，溃疡愈合也比不吸烟者为慢。可能的机制为：①烟叶中的尼古丁能轻度损伤胃粘膜，并能加剧乙醇或NSAID对胃粘膜的损伤作用；②能使粘膜中PGE含量减少；③长期吸烟能使壁细胞增生和胃酸分泌增多；④尼古丁降低幽门括约肌张力，使胆汗容易反流入胃；⑤抑制胰腺分泌HC03-，因而削弱十二指肠腔内对胃酸的中和能力。
三、病理改变
溃疡一般为单个，也可多个，呈圆形或椭圆形，直径多小于10mm，GU要比DU稍大，深至粘膜肌层以下边缘光整增厚，底部洁净，由肉芽组织构成，上面覆盖有灰白或灰黄纤维渗出物。活动性溃疡周围粘膜常有炎症水肿。溃疡深者可累及胃壁肌层甚至浆膜层，溃破血管时引起出血，穿破浆膜层时引起穿孔。胃溃疡底部常见动脉内血栓机化， 该处血栓形成的最主要机制是溃疡处动脉内膜炎致内膜粗糙。不论是DU或GU，常于粘膜活检的普通HE染色的组织切片中发现Hp，用Warthin—Starry或Gierllsa染色则更易找到。
溃疡愈合时周围粘膜炎症、水肿消退，边缘上皮细胞增生覆盖溃疡面（粘膜重建），其下肉芽组织纤维化转变为瘢痕，瘢痕收缩使周围粘膜皱襞向其集中。
真题。2002-4-12.胃溃疡底部常见动脉内血栓机化，该处血栓形成的最主要机制是
A.溃疡组织释出多量组织凝血酶原
B.溃疡处动脉内膜炎致内膜粗糙
C.溃疡处动脉血流缓慢
D.溃疡处纤维化使动脉内血流不规则
E.胃液促进凝血过程
答案：B
真题。胃溃疡最常见的位置是
A.胃前壁
B.胃后壁
C.胃大弯及胃底
D.胃小弯近贲门处
E.胃窦小弯侧
答案：E
胃溃疡的好发部位是
A.胃窦大弯侧
B.胃底小弯侧
C.胃体小弯侧
D.小弯胃角附近
E.胃底部
答案：D