执业护士护理论文指导：合理给药方案指导抗生素临床用药的作用

【摘要】 实行治疗药物监测(TDM)，进行给药方案个体化，可使治疗指数小、安全范围窄、毒性反应较大的抗菌药物的使用更加安全、有效。在治疗器官功能减退的患者时，尤为重要。临床上常用的抗生素至今已有50多种，它使许多严重危害人类的疾病得到了有效的控制，但是抗生素并不是万能的灵丹妙药，不能盲目使用，应根据具体病情与药物特性有的放矢地合理使用。实行治疗药物监测(TDM)，可以探讨体液中药物浓度与药物疗效和毒性的关系，从而制定合理的给药方案，使给药方案个体化，以提高药物的疗效，避免或减少不良反应;同时也为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据，这对指导抗生素临床合理用药极其有用。
【关键词】 抗生素;药物监测;临床用药
1 抗生素TDM的指征[1]
1.1 治疗指数小、安全范围窄、毒副作用大的药物，如氨基糖苷类抗生素及万古霉素/去甲万古霉素等，此类药物在应用时既要确保疗效又要尽可能减少不良反应的发生率。
1.2 有脏器功能损害的患者，肝、肾功能减退可影响药物的代谢和排泄，尤其肾功能减退时，氟胞嘧啶、磺胺药、磺胺增效剂等也应常规作TDM。
1.3 有效血药浓度在患者中存在明显个体差异，同时药价昂贵，不宜给予所有患者较大剂量的抗菌药物，如替考拉宁。
1.4 某些特殊部位的感染，如中枢神经系统感染，脑脊液中青霉素浓度的监测，可以确定感染部位是否已达到有效浓度，或者是否浓度过高而可能引起“青霉素脑病”。
2 抗生素的临床监测
目前TDM实际应用最广泛的抗菌药物为氨基糖苷类和多肽类抗生素，在肾功能减退的患者中更被列为常规。
2.1 氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类抗生素在临床上被广泛使用，多次给药后，在肾脏内蓄积，肾皮质内药物浓度与肾毒性密切相关，以损害肾近曲小管为主。此类抗生素属于浓度依赖型，要求较高的峰浓度以提高抗菌活性，较低的谷浓度以减少毒性[2]。经实验证实[3]，大剂量少次数间歇给药明显优于持续多次给药的疗效，不但耳肾毒性明显低于后者，而且患者具有较好的依从性。80年代Bettino等[4]提出了庆大霉素临床效应与峰浓度和峰浓度/最低抑菌浓度(MIC)之间的关系，指出当峰浓度>7mg/L时，对G阴性杆菌所致肺炎疗效显著高于浓度<6mg 的对照组。实验模型证实当血药浓度/mic="">8～10时，杀菌效果更好。但当谷浓度>2mg/L时肾脏近曲小管上皮细胞对药物重吸收增强，细胞损伤或死亡，相应的血肌酐升高。据文献报道[5]，105名患者接受TDM及127名患者不接受TDM，结果显示氨基糖苷类抗生素(庆大霉素)的峰浓度差异显著，分别为(10.6±2.9)mg/L和(7.6±2.2)mg/L(P<>
2.2 TDM的测定方法
TDM的测定方法要求专属性强、快速、价廉、重现性好。抗菌药物常用的TDM测定方法有以下几种。
⑴ 微生物方法 其所测的浓度代表抗菌药物在体液中具有活性的部分，符合临床实际，但专一性不强，而且费时。某些抗菌药物单用时可考虑选用改进后的微量快速微生物法(取血量少，可在4h左右获得结果)[17]。
⑵ 高效液相色谱法(HPLC) 与微生物法相比，HPLC灵敏度高、特异性强且快速，但是其样品预处理较为复杂，仪器试剂的价格相对昂贵。另有报道[18]应用反相高效液相色谱法测定血浆中万古霉素浓度，优于高效液相色谱法，具有分离效果好、色谱峰型优、灵敏度高、方法简便快捷等优点。
⑶ 荧光偏振免疫法(FPIA) 此法目前应用较多，其具有HPLC法的优点且样品不需要特殊处理，但仪器(TDx)较为昂贵，试剂有效期短。
3 多肽类抗生素
万古霉素是治疗耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)感染的首选药物。但其具有耳、肾毒副反应，临床应用时常需要进行血药浓度监测，以避免耳、肾功能损害。关于多肽类抗生素的药代动力学研究[7]显示其杀菌效应与其血药浓度超过MIC的时间及抗生素后效应(PAE)有关。耳毒性的发生与血药浓度过高有关，血药浓度>40μg/ml产生耳鸣，>80μg/ml持续数日可致耳聋[8]。多肽类抗生素对肾脏具有明显毒性。一般而言，给药方案依据峰浓度为30～40mg/L，谷浓度为5～10mg/L调整[9]。与氨基糖苷类抗生素联合应用时，其肾毒性增加。而且一些特殊生理、病理状态的患者如儿童、老年人、肥胖者、透析者，他们的药代动力学参数都会发生变化。所以有必要对多肽类抗生素进行TDM，以预防、减少其对肾脏的损害。Fermandez等[10]对血液系统肿瘤患者中万古霉素的血药浓度监测作了成本-效益分析。结果表明，在TDM组的肾脏毒性发生率明显低于非TDM组。TDM组和非TDM组轻度肾毒性发生率分别是13. 5%和33.3%，中度肾毒性的发生率是0和9.1%。肥胖者，万古霉素的Vd异常增加，Ke减小，消除半衰期相应延长。合理的给药方案是根据TBW(实际体重)给予10～15mg/kg的万古霉素，且间隔24h给药一次[11]。另外值得一提的是，万古霉素的消除和肾清除能力密切相关，肾功能减退时肌酐清除率下降，半衰期延长。老年人中平均消除半衰期为12.8h [12]。万古霉素又难以通过透析消除，对透析患者而言，起始剂量可为25mg/kg，7d给药一次[13]。但是，一些长期治疗的患者，其药物清除和肌酐清除率并无关系[14]，可能长期用药使药代动力学参数发生了改变。对于这类患者，依据肌酐清除率调整用药显然没有TDM安全、有效。在儿科患者中[15]，建议在治疗开始的24h内测血肌酐值，并至少每周重复测定1次。对肾功能正常、剂量不超过40mg/(kg