美国最新K/DOQI贫血治疗解读

DeclanLim

顾勇*牛建英**
（*复旦大学附属华山医院/上海市第五人民医院
**复旦大学附属上海市第五人民医院）

NKF-K/DOQI工作组制定的2006年慢性肾脏病（CKD）贫血临床实践指南及推荐是基于证据和观点的临床指南，主要分为循证指南和临床实践推荐。所谓循证指南（CPG）是指证据充足能够被用作临床实施标准者；临床实践推荐（CPR）是指那些基于工作组专家的意见、但缺乏充分、确实证据的建议。本次修订的贫血治疗内容包括：贫血患者的识别和初始评估；贫血的初步评估应该包括的检查项目；血红蛋白治疗的预期范围；促红细胞生成素（ESA）的使用；铁剂的使用；血透患者ESA应用过程中的药物性和非药物性辅助治疗；输血治疗的应用；对长期不能达到或维持目标血红蛋白（Hb）的评估与处理。
一、贫血临床实践指南及推荐的具体内容
1．贫血患者的识别和初始评估（CPR）
在CKD早期可以出现贫血，而在CKD 5期患者中普遍存在贫血。规定Hb低限以定义贫血，其目的在于识别最可能因低Hb而发生病理情况以及最可能从有关贫血的进一步评估中获益。本指南中推荐有关贫血检查的频度为每年至少检查一次Hb，贫血的诊断标准为成人男性Hb <13.5 g/dL，成人女性<12.0 g/dL 。
2．对贫血的评估（CPR）
虽然促红细胞生成素的缺乏是CKD患者发生贫血的最常见原因，但仍应努力寻找或排除引起和促进贫血的其它因素。贫血的初步评估应该包括以下检查：全血细胞计数（CBC），具体包括血Hb浓度、红细胞指标（平均红细胞血红蛋白MCH、平均红细胞体积MCV、平均红细胞血红蛋白浓度MCHC）、白细胞计数和分类以及血小板计数；网织红细胞绝对计数；血清铁蛋白；血清TSAT或网织红细胞Hb量（CHr）。通过上述指标的检测可以了解贫血的程度和原因、骨髓中红系和非红系的造血活性、红细胞生成所需的铁储备和可利用铁。
3．血红蛋白的预期范围（CPG﹠CPR）
贫血的治疗阈值就是表示ESA和铁剂治疗的预期目标。指南中推荐对于CKD患者，Hb的下限应该≥11.0g/dL（推荐级别：中等强度）。在ESA治疗的患者中，目前尚无充分证据推荐常规维持Hb在13.0g/dL或更高。
4．ESA的使用（CPR）
ESA的使用对于贫血的治疗至关重要。在开始ESA治疗前，需要考虑以下情况：选择ESA、ESA的初始剂量以及ESA的给药途径和频度；制定Hb监测计划；预期的Hb增长速度；根据Hb结果、副反应进行ESA的剂量调整。现有的ESA包括epoetin 、epoetin 和darbepoetin。Epoetin 和epoetin 与内源性分子相似，属短效ESA，而darbepoetin是第二代ESA，半衰期长，属长效ESA。
指南中推荐在接受ESA治疗的患者中，Hb至少每月检测一次；ESA的初始剂量以及剂量调整应依据患者的Hb水平、目标Hb水平、Hb的增长速度以及临床情况而定；若需要下调Hb水平，ESA应该减量，但不必停用；预定的ESA剂量若有遗漏，应该尽早补上；对于ESA依赖的患者，住院期间应该继续使用ESA；高血压、血管通路闭塞、透析不充分、有癫痫或营养状况不佳不是ESA治疗的禁忌。ESA的给药途径和给药频度应视CKD分期、治疗情况、有效性、安全性以及ESA种类而定；对于非血液透析的CKD患者，支持皮下给药；对于血液透析的患者，支持静脉给药；主张较少的给药频度。
5．铁剂的使用（CPG﹠CPR）
CKD贫血患者中，铁剂治疗的目的在于避免铁储备的缺乏、缺铁性红细胞生成、达到并维持目标Hb水平。本指南中建议开始ESA治疗时，应每月检测一次铁状态的指标，ESA稳定治疗期间或未用ESA治疗的血液透析患者，至少每3月一次。铁剂治疗时应该综合考虑铁状态检查、Hb和ESA剂量。在ESA治疗期间，应该补充足够的铁剂以大致维持铁状态的以下参数：对于血透患者血清铁蛋白（SF）>200ng/ml，且TSAT>20%或CHr> 29pg/红细胞；对于非血透或腹透的患者血清铁蛋白（SF）>100ng/ml，且TSAT>20%。当SF>500ng/ml时，尚无充分证据建议常规使用静脉铁剂，此时，补充静脉铁剂前应该权衡ESA的反应性、Hb和TSAT水平以及患者临床状况。对于血透患者，优先选择静脉铁剂（强力推荐），对于非血透或腹透的患者可以静脉或口服使用铁剂。
6．血透患者ESA应用过程中的药物和非药物性辅助治疗（CPG﹠CPR）
ESA的辅助治疗目的在于提高铁充足患者中ESA的反应性。目前尚无充分证据支持在CKD患者中使用卡尼丁、维生素C可以治疗贫血；雄激素不应该被用作ESA治疗的辅助治疗（强力推荐）。
7．输血治疗的应用（CPR）
CKD患者输注红细胞应该慎用。然而，在急性出血的情况下，即使应用了铁剂和ESA治疗，有时仍需要红细胞输注。单纯Hb浓度不是输血的理由，慢性贫血治疗的推荐目标值不应该作为输血的指标。
8．对长期不能达到或维持目标Hb的评估与处理（CPR）
贫血治疗过程中，ESA的相对抵抗也是一个常见的问题。本指南中推荐，对于CKD贫血的患者，一旦出现与ESA剂量不相称的低Hb，就应该进行低反应性因素的评估。这些情况包括，但不限于：维持固定的Hb水平所需的ESA剂量显著增加或稳定的ESA剂量下Hb水平的显著降低；ESA用量超过500IU/Kg/周，Hb仍不能升至11g/dL以上。根据工作组的意见，如果患者ESA治疗超过4周并出现了下述情况之一，则应该进行抗体介导的PRCA（纯红再障）的评估：Hb以0.5-1.0g/dL/周的速度快速下降，或需要输红细胞约每周1-2次，且血小板和白细胞计数正常，且网织红细胞绝对计数小于10,000/L。
二、最新K/DOQI贫血指南与2000年旧版的区别
2006年CKD贫血临床实践指南及推荐主要根据证据的力度，分为循证指南和临床实践建议。修订版涉及的范围更加广泛，其中包括了美国以外国家的患者（如欧洲、英国、中东、墨西哥和加拿大）。它与2000年旧版相比，有如下方面的修改：
1．贫血的定义
最新指南中对于贫血的定义为成人男性或绝经后女性Hb <13.5 g/dL，成人女性<12.0 g/dL 。而2000年K/DOQI指南中将成人男性或绝经后女性Hb <12g/dL，成人女性<11g/dL定义为贫血。
2．铁剂的目标值
对于血透患者2000年旧版SF的目标是>100ng/ml，而本指南中将其定为>200ng/ml；对于非血透或腹透的患者血清SF目标值没有变化，仍为>100ng/ml。不推荐SF>500ng/ml。
3．Hb的目标值
最新指南中推荐 Hb的下限应该 ≥11.0g/dL,对于上限值没有定义，只是认为目前尚无充分证据推荐常规维持Hb在13.0g/dL或更高。而2000年指南中定义Hb的目标为11-12g/dL。
4．治疗贫血的辅助手段没有证据表明辅助治疗有很好的疗效，因此最新指南中没有作特别推荐。

参考文献
1.National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2006;47(suppl 3):S11-S145.
2.National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for anemia of chronic kidney disease: update 2000. Am J Kidney Dis. 2001;37(suppl 1):S182-S238.